חדשות סוכרת
תכשירים לעיכובה של סוכרת מסוג 1, דוח מצב
שישי, 28 בדצמבר, 2007 מאת stamoneסקירה זו עוסקת במחקר לעיכובה של הסוכרת בשלביה הראשונים (תקופת ירח הדבש).
רקע
על פי רוב כאשר סוכרתיים מסוג 1 מגיעים לבית החולים בעקבות תסמיני הסוכרת כשני שלישים מתאי הביתא שבלבלב שלהם כבר נהרסו. התקופה הראשונה מיד לאחר אבחון הסוכרת בה עדין חלק מתאי הביתא פעילים נקראת “ירח הדבש”. בתקופה זו מסוגל הגוף לייצר מקצת מהאינסולין והאיזון קל בהרבה. תקופת “ירח הדבש” נמשכת כמה חודשים עד כשנתיים ובסופה מושלם ההרס של תאי הביתא והסוכרתי מאבד לחלוטין את כושר הייצור העצמי של אינסולין.
תכשירים חדשניים הנמצאים בפיתוח מיועדים בשלב זה למאובחנים חדשים והם מנסים לשמר את היכולת לייצר אינסולין באופן עצמי ולמעשה להאריך את תקופת “ירח הדבש”.
למרות שבשלב זה התכשירים מיועדים רק למאובחנים חדשים יש להם משמעות מעבר לכך:
התועלת לאוכלוסיות בסיכון: התהליך האוטו-אימוני מתחיל חודשים ואפילו שנים לפני הופעת התסמינים, בשלביה הראשונים של המחלה מערכת החיסון מתחילה בייצור הנוגדנים שגילוי שלהם מעיד כי בסבירות רבה הסוכרת בדרך. ראו כאן. במידה והתכשירים ימצאו יעילים ניתן אולי יהייה להשתמש בהם כטיפול מונע (חיסון) באוכלוסיות בסיכון עוד לפני הופעת התסמינים של המחלה.
התועלת לסוכרתיים ותיקים: כיום נמצאים בפיתוח מספר תכשירים שמעוררים יצור מחודש של תאי הביתא שבלבלב. כרגע גם כאשר נוצרים תאים חדשים הם נהרסים מיד כי הזיכרון של מערכת החיסון מייצר מיד תאי הרס כנגדם. אבל אם בעתיד ניתן יהייה למנוע את הריסתם מחדש של תאי ביתא חדשים ניתן יהייה להחזיר לפחות חלקית את כושר היצור העצמי של האינסולין.
ברצוני להדגיש כי כל התכשירים שיוזכרו בסקירה זו נמצאים עדין בפיתוח, בשלב הניסויים הקליניים (ניסויים על בני אדם). על פי הערכות אופטימיות צפויים כאחד עד שלושה מהתכשירים שבפיתוח לסיים את השלב השלישי של המחקר הקליני עד תום 2010 ולהפוך אז לטיפול סטנדרטי למאובחנים חדשים.
עקרון הפעולה של התכשירים
מערכת החיסון של הגוף היא מנגנון מורכב ביותר. הסוכרת פורצת כנראה כתוצאה מתהליך שרשרת שהגורמים לו עדין אינם ברורים. ארבעה שחקנים עקריים משתתפים בתהליך האוטו-אימוני:
• אניטגן – חומר המזוהה כחומר זר (וירוס או חלבון כלשהו ) המעורר את מערכת החיסון לפעולה כנגד הלבלב
• נוגדנים – נדבקים לחומר הזר (האנטיגן) והורסים אותו, וכן מסמנים תאי גוף נגועים כמעומדים להריסה.
• תאי B – תאי דם לבנים שתפקידם לייצר נוגדנים
• תאי T – תאי דם לבנים שתפקידם להשמיד תאי גוף הניחשבים לנגועים או פגועים. תאי ה-T הם אלה שהורסים בסופו של דבר את תאי הביתא שבלבלב.
התכשירים עצמם מנסים לשבש את התהליך האוטאימוני המוביל בסופו של דבר להרס מוחלט של תאי הביתא בלבלב. חלקם מנסים לחסן כנגד האנטיגנים, אחרים פועלים לדיכוי תאי ה- B שמייצרים את הנוגדנים ואחרים פועלים לדיכוי תאי T שפוגעים בלבלב.
כל הניסויים מבוצעים בשלב זה על מאובחנים חדשים שיש להם עדין תאי ביתא פעילים. ברובם נדרש גיל מינימאלי (מעל 8 עד מעל 18 ).
בעבר כבר הוכח כי ביכולתם של חומרים המעכבים את מערכת החיסון להאט את הסוכרת. אולם השימוש בחומרים כאלה גרם לתופעות לואי חמורות. התכשירים החדשים מנסים לפגוע במערכת החיסון באופן סלקטיבי (למשל להרוס תאי T ספציפיים) וע”י כך לצמצם למינימום את תופעות הלואי. למרות זאת על המשתתפים בניסויים השונים לזכור כי מדובר בתכשירים המשפיעים על מערכת החיסון וככאלה טומנים בחובם סיכון מסויים.
באופן כללי ניתן לומר כי השלב בו נמצא הניסוי מלמד על הסיכוי של תכשיר להפוך לתרופה מסחרית. נהוג לחשוב כי הסיכוי של תכשירים הנמצאים בשלב הראשון של הניסוי הקליני להגיע לשוק הוא בין 10%-30%, תכשירים שנמצאים בשלב 2 הם בסיכוי של 30% עד 60% להגיע לשוק , ובשלב 3 הסיכויים גדלים ל- 60% עד 80%. הסיכוי של אלו שיצלחו את שלב 3 להגיע לשוק גדל עד ל כ 80% עד 90%. מי שמעוניין ללמוד על השלבים שבפיתוח תרופה חדשה יכול לקרוא עוד כאן.
ומכאן לחברות ולתכשירים עצמם.
תכשיר DiaPep277 של Andromeda Biotech
תכשיר זה הוא הנציג הישראלי בחבורה. מדובר בתכשיר ותיק שראשיתו בתגלית של מכון וייצמן. מאוחר יותר עברו הזכויות לחברה בבעלות גרמנית ומשם ביוני 2007 אל כלל ביוטכנולוגיה הישראלית ואז אל חברת בת בשם אנדרומדה ביוטק. גם זכויות השיווק עברו בין מספר גורמים מאוונטיס לטבע.
החומר DiaPep277 נמצא במחקרים שנערכו במכון וייצמן כחומר המסוגל לשנות את תאי ה- T הפגומים שנוצרים עלידי מערכת החיסון ואחראים על פי ההשערות להרס תאי הביתא שבלבלב. שלבים 1 ו-2 של הניסוי התבצעו בהשתתפות סוכרתיים מישראל בשנת 2002 ושלב 3 החל בשנת 2005 .
אנדרומדה מבצעת כעת ניסוי שלב 3 תחת פרוטוקול שאושר על ידי האיחוד האירופי, על מדגם של כ־450 חולים שגיוסם הסתיים באוגוסט 2009. משך הטיפול בכל חולה הוא 24 חודשים, ותוצאות הניסוי צפויות להתפרסם ברבעון האחרון של 2011. לאחר השלמת ניסוי זה תבצע החברה ניסוי המשך, ובו מטופלים בישראל שקיבלו את התרופה בניסוי הראשון, ושהלבלב שלהם עדיין מייצר אינסולין, ימשיכו לקבל את התרופה במשך שנתיים נוספות, ואילו חולים אחרים שקיבלו את התרופה יהוו קבוצת ביקורת.
על פי תוצאות הביניים של הניסוי, שהתפרסמו בדצמבר 2008, וכללו 223 חולים, נמצאה יעילות טיפולית מובהקת בתת־קבוצות מסוימות שקיבלו את התרופה. עם זאת, לא הושגה מובהקות בתוצאות המדגם המלא. השאלה היא האם הכפלת המדגם תשיג את המובהקות הרצויה. במקביל החלה אנדרומדה בחודש מאי בניסוי שלב שלישי נוסף (בשפה המקצועית - ניסוי מאמת) לצורך אישור התרופה במדינות איחוד האירופי ובארה”ב. היקף הניסוי המאמת צפוי להיות זהה לניסוי הראשון, והוא צפוי להסתיים ב־2014.
העובדה שטבע, המחזיקה כ־15% בחברה, ביצעה השקעות ישירות נוספות באנדרומדה על פי שווי של 170 מליון דולר מלמדת שתוצאות הביניים מותירות סיכוי סביר להשלמת הניסוי בהצלחה.
תוצאות הניסוי, שאמורות להתפרסם לקראת סוף 2011, צפויות להיות האירוע המהותי ביותר עבור אנדרומדה. תוצאות מובהקות של עיכוב מהותי בהתפתחות מחלת הסוכרת יאפשרו את אישור התרופה באירופה, ויסמנו פריצת דרך בטיפול במחלות אוטואימוניות. תוצאות טובות בניסוי, אך ללא מובהקות מוחלטת, ידחו את מועד ההכרעה עד לפרסום תוצאות הביניים של הניסוי המאמת. תוצאות חלשות יהפכו את הניסוי המאמת לחסר ערך, ויפגעו מאוד במניית כלל ביוטכנולוגיה
מכיוון שמדובר בחברות ציבוריות ישנה עמימות רבה בפירסום תוצאות הביניים. מדי פעם מתפרסמות הודעות לציבור בנוגע להתקדמות, להלן כמה מהן:
פברואר 2009 - חדשות טובות. טבע משקיעה עוד 10 מליון דולר בחברה. ראו פרטים בגלובס.
ספטמבר 2009 - בהודעה לבורסה הודיעה החברה כי היא השלימה גיוסם של 456 המשתתפים הדרושים לה להשלמת שלב 3 של המחקר הקליני וכי תוצאות סופיות תהיינה תוך 24 חודשים, פרטים בגלובס - כאן.
נובמבר 2009 - החברה קיבלה הנחיות ממנהל התרופות באירופה לערוך ניסוי קליני שלב 3 מאמת לניסוי לשלב 3 הנערך כעת, ואשר גיוס החולים אליו הסתיים באוגוסט. זוהי דרישה לכל תרופה חדשה המיועדת לשוק האמריקאי או האירופאי.
אפריל 2010 -החברה החלה בביצוע ניסוי מאמת לשלב 3 של הניסוי הקליני. בניסוי המאמת משתתפים כ-450 חולים מבוגרים (גיל 20-45) אשר אובחנו בסמוך להצטרפותם לניסוי כחולי סוכרת מסוג 1. הניסוי מתקיים בכ-100 מרכזים רפואיים בעולם, לרבות בצפון אמריקה, באירופה ובישראל. הניסוי מתוכנן להמשך עד מרץ 2014, כלומר התרופה לא תצא לשוק לפני 2015.
לעוד פרטים ראו באנגלית - כאן.
יוני 2010 - על פי פרסום מגלובס החברה השלימה גיוס נוסף של 17.5 מליון דולר מחברות טבע וכלל על פי הערכת שווי של 170 מליון דולר. הגיוס יסייע לאנרומדה להשלים את שלב 3 של הניסוי הקליני.
נחזיק אצבעות ונמשיך לעקוב.
חברת Diamyd
חברה שבדית הנסחרת בבורסה השוודית. החברה מייצרת את התכשיר DiamydT או GAD65 .
ה- GAD זהו חלבון (אינזים) המיוצר בלבלב ושכנגדו מפתחת מערכת החיסון נוגדן ששכיח מאד בעת הופעת סוכרת. החברה מפתחת חיסון המבוסס על הנוגדן מתוך מטרה להשפיע על מערכת החיסון ולמנוע ממנה לייצר את הנוגדנים שנוצרים כנראה בתהליך שבסופו נהרס הלבלב. החברה זוכה למענקים מה JDRF.
בשלב 2 של הניסוי שכבר הסתיים הוכחה יעילותו ובטיחותו של התכשיר לתקופה של 21 חודשים. כחלק משלב 2 של הניסוי הוזרק החומר הפעיל פעמיים מיד לאחר האבחון. 15 חודשים לאחר ההזרקה פחת יצור האינסולין רק ב- 50% לעומת קבוצת הביקורת. בתום 21 חודשים עדין נשמר כושר ייצור מסויים של אינסולין בניגוד לקבוצת הביקורת. התכשיר לא עצר אומנם את הסוכרת אבל מינונים קטנים יחסית עכבו את התפתחותה.
בדצמבר 2008 הודיעה החברה כי היא משתפת פעולה בבקשת אישורים לניסוי בתרופה שיעסוק במניעת באוכלוסיות בסיכון. בניסוי שיערך בשלב הראשון בשבדיה תנתן התרופה לראשונה לאוכלוסיה בסיכון (כזו שנתגלו אצלה נוגדנים לסוכרת) עוד לפני שהמשתתף מוגדר כסוכרתי.
בנובמבר 2009 הודיעה החברה כי היא קבלה אישור FDA לשלב בניסוי הנערך בארצות הברית ילדים מגיל 3 ומעלה.
במאי 2011 הודיעה החברה כי לא הושגו התוצאות המקוות לאחר 15 חודשים מתחילת שלב 3 של הניסוי. זוהי הודעה מאכזבת מאד, המעידה כי עוד ארוכה הדרך למרפא.
עוד על החברה - כאן
חברת Tolerrx
החברה הוקמה בשנת 2000 ע”י פרופ מאונברסיטת אוקספורד ופועלת ממסצ’וסטס בארה”ב.
החברה מייצרת תכשיר בשם TRX4 , גם הוא תכשיר כנגד האנטיגן CD3 והיא למעשה מתחרה ישירה של חברת MacroGenics (ראו בהמשך).
על החברה ראו - כאן
התכשיר של החברה אמור לעודד הווצרותם של תאי T תקינים ודיכוי של תאי T פגומים. החברה נמצאת בשלב 2 של הניסוי ומתכננת להתחיל את שלב 3 בתחילת 2008 . על פי תוצאות ביניים משלב 1 של הניסוי לאחר 18 חודשים נזקקו הסוכרתיים למינון של 0.2 יחדות אינסולין לק”ג משקל גוף לעומת 0.6 יחידה בממוצע בקבוצת הבקרה.
באפריל 2010 החברה החלה בניסוי מאמת לשלב 3. משתתפים בניסוי 396 סוכרתיים בתקופת “ירח דבש”. הניסוי נקרא DEFEND-2. מתוכנן להמשך עד מאי 2013. לעוד פרטים ראו באנגלית - כאן.
החברה גייסה קרוב ל 100 מליון דולר והיו לה הסכמי השקעה של כ 700 מליון דולר נוספים.
עדכון ממרץ 2011 - לאחר 12 חודשים של שלב 3, הועדה המפקחת על הניסוי הגיעה למסקנה כי התוצאות אינן משביעות רצון. לפיכך הוחלט לעצור את הניסוי. אלה חדשות מאכזבות מאד.
חברת MacroGenics, Inc
החברה הוקמה בשנת 2000 במרילנד שבארה”ב. החברה היא יצרנית התכשיר teplizumab שפועל נגד האנטיגן CD3. האנטיגן CD3 מופיע על פני תאי ה- T שעברו שינוי והחלו לפגוע בתאי הביתא שבלבלב. תפקידו של התכשיר לדכא את תאי ה- T הפגומים והמתאפינים ב- CD3 ולעודד הווצרותם של תאי T תקינים, כלומר כאלה שלא יתקפו את הלבלב.
עדכון מאוקטובר 2010 - לאחר 12 חודשים של שלב 3, הועדה המפקחת על הניסוי הגיעה למסקנה כי התוצאות אינן משביעות רצון. לפיכך הוחלט לעצור את הניסוי.
אלו כמובן חדשות רעות הממחישות כמה ארוכה היא הדרך למרפא. מדובר בחברה שעד להודעה מאוקטובר 2010 נחשבה לאחת המבטיחות בתחום. החברה גייסה מאז הקמתה קרוב ל- 200 מליון דולר, שיתפה פעולה עם ה- JDRF וחתמה הסכם שיווק עם ענקית התרופות Eli Lilly שהבטיח לה פוטנציאל של הכנסות של מליארד דולר.
* לאתר החברה ראו - כאן
* קראו כאן את סיפורו האישי של ילד סוכרתי המשתתף בניסוי.
תרופת Rituximab
נבדקת אפשרות עצירת תהליך הרס תאי הביתא ע”י המערכת החיסונית בעזרת התרופה Rituximab הניתנת כיום כטיפול בסוגי סרטן מסויימים. לתרופה זו יש כבר אישור FDA לטיפול בסרטן ולכן במידה תמצא יעילה כנגד סוכרת יתכן ותהליך האישור לשימוש יהייה מהיר יותר מכרגיל. התכשיר מדכא את המערכת החיסונית ע”י הפחתת מספר התאים מסוג B . תפקידם של תאי ה- B הוא לייצר נוגדנים שלהם תפקיד (שעדין לא ברור לגמרי) בהרס תאי הביתא. התכשיר נמצא בניסוי במסגרת שלב 3. בשלב זה משתתפים בו גם מרכזיים רפואים בישראל.
NIAID/ITN Gitelman: Thymoglobulin / ATG
תרופה הסותרת תאי T . מיועדת לסוכרתיים חדשים לא יאוחר משישה שבועות לאחר האיבחון. מתכננת להתחיל את שלב 2 של הניסוי הקליני. תוצאות ביניים בחומר ATG מראות כי המטופלים נזקקו רק ל- 60% מכמות האינסולין לעומת קבוצת הבקרה כ- 12 חודשים לאחר מתן התרופה.
לעוד פרטים ראו - כאן
חברת OSIRIS
החברה מפתחת טכנולוגיה לריפוי מחלות אוטו-אימוניות תוך שימוש בתאי גזע שמקורם במח העצמות של אנשים בוגרים. במחקרים שנערכו התברר כי הזרקת תאי הגזע האלה לרקמות פגועות ביכולתה לעצור את הדלקת ולשקם את התאים הפגועים. במהלך שנת 2008 דיווחה החברה כי היא קבלה מימון של שני מליון דולר מ ה- JDRF כדי לבצע ניסוי בטכנולוגיה שלה בקרב כ-60 מאובחנים חדשים בסוכרת.
אונברסיטת סאו פאלו בברזיל
במחקר שבו השתתפו 23 סוכרתיים סוג 1 בוצע איתחול של מערכת החיסון. בשלב הראשון נלקחו תאי גזע מהחולים ממח העצם. בשלב השני עברו החולים תהליך כימוטרפי בו נהרסו למעשה תאי הדם הלבנים המהווים את הזיכרון של מערכת החיסון. בשלב השלישי הוזרקו בחזרה תאי הגזע שנלקחו בראשונה. בתהליך היה למעשה איתחול של מערכת החיסון והסוכרת נעצרה. זהו תהליך מסובך ומסוכן יחסית ולכן לא ניתנו האישורים לבצע אותו בארצות הברית. ההשתלות עצמן נערכו משנת 2003 ועד לאפריל 2008.
עדכון מאפריל 2009 - על פי פרסום בגליון היוקרתי JAMA מראה המעקב כי 20 מקרב 23 שהושתלו עד כה לא נזקקו לאינסולין כ- 30 חודשים בממוצע לאחר ההשתלה, אצל חלק מהם נמשך חוסר התלות כארבע שנים ויותר. כמו כן נמדדו אצל המושתלים רמות גבוהות של פפטיד C המעידות על תפקוד של תאיי הביתא ויצור עצמי של אינסולין. בצד השלילי מתברר כי 15 מקרב המושתלים סבלו מתופעות לואי כתוצאה מהשתלה והתהליך הכימותרפי. (2- דלקת ראות, 3- בעיות הורמונאליות, 9 – פגיעה באיכות הזרע ). לפירסום התוצאות האלה חשיבות גדולה משום שהזמן שחלף מקטין את הסבירות כי מדוברבשיפור שהוא תוצאה של “ירח דבש” ממושך.
בית החולים לילדים בפיטסבורג
תוצאות מעודדות מאד שהתפרסמו במאי 2008 על ניסוי שהושלם בעכברים. שלב I של הניסוי הקליני אנור להסתיים עד סוף שנת 2008. מדובר על סינון והחלפה של כדוריות הדם הלבנות כדי להחזיר את מערכת החיסון לקדמותה.
לעוד פרטים ראו - כאן
חברת Omni Bio
ביוני 2010 הודיעה החברה כי מרכז ברברה דיויס לטיפול בסוכרת של ילדים קיבל אור ירוק מ ה- FDA להתחיל ניסויים קליניים בתרופה שלה (”AAT “) - חלבון אלפא 1 אנטיטריפסין, לטיפול בסוכרת סוג 1.
זמן רב ידוע כי בסוכרת סוג 1 ישנם סימני דלקת בלבלב בעיקר מסביב לתאי הביתא. התאוריה המובילה היא כי תהליך ההרס האוטאימוני של תאי הביתא הוא הגורם להתפרצותה של הדלקת. אך ישנה תאורייה אחרת על פיה הדלקת היא שהורסת את תאי הביתא, ומכיוון שכך טיפול בדלקת בעזרת תכשירים אנטי דלקתיים יכול לסייע לפתור את הבעיה או לפחות להאט את הרס הלבלב באופן ניכר.
AAT זהו חומר אנטי דלקתי אשר במצב תקין הגוף מייצר בעצמו. ישנם מקרים נדירים שבהם בגלל בעיה גנטית הגוף אינו מייצר מספיק מהחומר וישנו כבר תכשיר המאושר לשימוש הניתן בעירוי במקרים נדירים אלה.
בשלב הראשון ישתתפו בניסוי 15 מאובחנים חדשים בסוכרת סוג 1, ובמידה ולא תיהיינה בעיות מיוחדות ניתן יהייה להרחיב את שלב 1 של הניסוי הקליני עד ל- 50 משתתפים.
לאתר החברה - כאן
האפשרות הנוספת - שילוב של תכשירים
מה שברור כבר כעת הוא כי אף אחד מהתכשירים אינו מצליח לעצור לחלוטין את התקדמות הסוכרת. אולם קיימת אפשרות נוספת שבוודאי תיבדק בעתיד והיא שילוב של מספר תכשירים ושימוש בהם יחדיו בכמעין קוקטייל. זוהי גישה טיפולית שמקובלת בטיפול במחלות אחרות.
סיכום
בכל מקרה התרופות שמעכבות את הווצרות הסוכרת אין בהן בשלב זה כדי לרפא סוכרתיים ותיקים מהסוכרת. ולכן עובדות חברות אחרות על פיתוחם של תכשירים שביכולתם לעודד יצור מחדש של תאי ביתא. וכן על השתלת תאי ביתא במקום אלה שנהרסו. על כך קראו בסקירות נוספות.
הערות, תוספות ותיקונים יתקבלו בברכה.